Hippi yükselişinin yaşandığı 1969 yılında geçen Once Upon a Time in Hollywood'da, Western filmlerinin yıldızı Rick Dalton ve dublörü Cliff Booth artık tanımadıkları bir şehirde iş yapmaya çalışmaktadırlar. Dalton'un ünlü komşusu Sharon Tate, Charles Manson ve yandaşlarının işleyeceği korkunç bir suçun kurbanı olurken komşuları olan Dalton ve Booth'un yolları hiç beklemedikleri bir şekilde bu hikayeyle kesişecektir. Ünlü yönetmen Roman Polanski'nin eşi olan Sharon Tate, öldürüldüğü tarihte 8.5 aylık hamileydi.